La pérdida de molares induce astrogliosis hipotalámica e hipocampal en ratones de edad avanzada

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 6409 (2022) Citar este artículo

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Una corrección del autor de este artículo se publicó el 25 de julio de 2022

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La pérdida de dientes relacionada con la edad impide la masticación. Los estudios epidemiológicos y fisiológicos han informado que la mala higiene oral y la oclusión están asociadas con el deterioro cognitivo. En el presente estudio, analizamos el mecanismo por el cual la disminución del soporte oclusal después de la extracción bilateral de los primeros molares maxilares afecta las funciones cognitivas en ratones jóvenes y viejos y examinamos la expresión de genes relacionados con la función cerebral en el hipocampo y el hipotálamo. Observamos una disminución de la memoria de trabajo, una mayor inquietud y una mayor actividad nocturna en ratones de edad avanzada con extracción de molares en comparación con ratones con molares intactos. Además, en el hipotálamo y el hipocampo de ratones envejecidos extraídos de molares, disminuyó la expresión a nivel de transcripción de Bdnf, Rbfox3 y Fos, mientras que aumentó la de Cdkn2a y Aif1. Por lo tanto, la disminución del soporte oclusal después de la extracción del primer molar maxilar puede afectar la función cognitiva y la actividad en ratones al influir en el envejecimiento, la actividad neuronal y la neuroinflamación en el hipocampo y el hipotálamo.

La salud dental ha sido seleccionada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como uno de los diez criterios que se deben cumplir para mantener la salud humana1. El número de dientes presentes es un indicador de la salud bucal de una persona2. Los dientes no solo son cruciales para la masticación, sino que también juegan un papel esencial en la determinación de la nutrición general y la salud general2. La pérdida de dientes afecta la calidad de vida3 y tiene un profundo impacto en la estética, la nutrición y las elecciones dietéticas4. El envejecimiento, el cuidado bucal deficiente y las lesiones pueden provocar la pérdida de dientes. La pérdida de dientes en adultos también se asocia con un mayor riesgo de obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares y ciertos tipos de cáncer5. A medida que la incidencia de estas enfermedades sistémicas aumenta con la edad, mantener la salud y el número de dientes se ha vuelto cada vez más importante para una sociedad que envejece.

Masticar no solo permite triturar mecánicamente los alimentos y ayuda a la digestión, sino que también estimula el sistema nervioso central, lo que aumenta la temperatura en el cerebro, mejora el flujo sanguíneo cerebral y activa el metabolismo en el cerebro; esto a su vez, estimula el sistema nervioso y contribuye a la homeostasis6. La pérdida de dientes es un factor de riesgo para diversas formas de demencia7, incluida la enfermedad de Alzheimer8, y otras causas de deterioro cognitivo, como la enfermedad de Parkinson9,10.

Algunos estudios han analizado los efectos de la extracción de dientes y la supervivencia con dietas líquidas sobre la disminución de las funciones de aprendizaje, cognitivas y de memoria en modelos de ratones y ratas sobre la base de la fisiología del comportamiento11,12, pero no ha habido un análisis detallado de los cambios en expresión molecular en el cerebro asociada a estas alteraciones. Sin embargo, aún se desconoce la asociación entre la pérdida de dientes y la patogenia molecular subyacente a la senescencia hipotalámica e hipocampal. Hasta el momento, los estudios clínicos han demostrado que la pérdida de dientes afecta la función cognitiva y provoca trastornos del sueño13, y algunos estudios han examinado en profundidad el hipocampo y el hipotálamo de ratones en el mismo entorno de crianza14,15. Estos estudios destacaron la importancia del hipotálamo y el hipocampo como áreas del cerebro relacionadas con las funciones cognitivas.

Por lo tanto, nuestro objetivo era dilucidar los cambios relacionados con la edad en el hipocampo y el hipotálamo. En este estudio, probamos la hipótesis de que la senescencia del hipotálamo y el hipocampo aumenta con la pérdida de molares.

Para investigar los efectos de la pérdida del primer molar maxilar sobre la memoria y las funciones de aprendizaje, extrajimos los primeros molares maxilares bilateralmente de ratones de 6 semanas (jóvenes) y 18 meses (ancianos) (Fig. 1a). Observamos cambios en las condiciones físicas de los ratones durante los siguientes 3 meses. Aunque no se observó ningún cambio en el primer mes posterior a la extracción, se observó una disminución significativa (P < 0,012) en el peso corporal en ratones jóvenes a los que se les extrajeron los molares (en comparación con ratones jóvenes con molares intactos). Sin embargo, después del punto de tiempo de 1 mes, no se observó una diferencia significativa en el peso corporal entre los ratones jóvenes con y sin sus molares extraídos, y sus pesos corporales aumentaron con el tiempo (Fig. 1b). Por el contrario, no se observaron cambios significativos en el peso en ratones de edad avanzada con molares extraídos durante 3 meses después de la extracción del diente (AE y AC, Fig. 1c). A continuación, examinamos la presencia de estrés relacionado con la pérdida de dientes en los ratones después de la extracción del diente utilizando los niveles de corticosterona en la orina como indicador. Los niveles de corticosterona en orina en los grupos YC1 y YE1 fueron 38,4 ± 3,0 ng/mL y 31,1 ± 4,5 ng/mL, respectivamente (P = 0,26) (Fig. 1d). En los grupos YC3 y YE3, estos valores fueron 11,06 ± 2,7 ng/mL y 22,3 ± 2,7 ng/mL, respectivamente (P = 0,23). Sin embargo, la concentración urinaria en ratones envejecidos en el grupo AC1 (83,2 ± 2,5 ng/mL) fue sustancialmente menor que la de los ratones en el grupo AE1 (343,95 ± 42,6 ng/mL) (P < 0,025). En los grupos AC3 y AE3, estos valores fueron 148,5 ± 6,0 ng/mL y 394,1 ± 51,2 ng/mL, respectivamente (P < 0,0081) (Fig. 1e).

Cambios en el peso y niveles de estrés en respuesta a la pérdida de un primer molar superior. ( a ) Fotografías intraorales de ratones después de la extracción molar. El área rodeada por un círculo indica el alvéolo de extracción (1 mes después de la extracción). Grupo de control de jóvenes YC, grupo de extracción de jóvenes YE, grupo de control de edad AC, grupo de extracción de edad AE. (b) Cambios de peso en el grupo joven. El eje vertical indica el peso y el eje horizontal indica el número de meses. La parte triangular indica el momento de la extracción del molar. (c) Cambios de peso en los grupos de edad. ( d ) Niveles de corticosterona en orina en ratones de los grupos YC y YE (ng/mL). E1 indica 1 mes después de la extracción del molar y E3 indica 3 meses después de la extracción del molar. (e) Niveles de corticosterona en orina en ratones de los grupos AC y AE (ng/mL). (f) Nivel de glucosa en sangre (mg/dL). ( g ) Expresión de Glut1 en el hipotálamo. ( h ) Expresión de Glut1 en el hipocampo. Los resultados se presentan como medias ± SE. YC(E)3 representan grupos de ratones jóvenes 3 meses después de la extracción del diente, respectivamente. Los dientes de ratones envejecidos se extrajeron a los 18 meses de edad, AC(E)3 indica 3 meses (21 M) después de la extracción del diente. (i) Cantidad de agua potable por día (g). (j) Cantidad de alimentos ingeridos por día (g). ##P < 0,01; #P < 0,05 frente al control (prueba post-hoc de Tukey). ##P < 0,01; #P < 0,05 frente al control (prueba t). Los resultados se presentan como medias ± SE.

A continuación, medimos los niveles de glucosa en sangre 3 meses después de la extracción del diente. En los grupos YC3 y YE3, estos valores fueron 233,67 ± 5,78 mg/dL y 231,67 ± 8,11 mg/dL, respectivamente (P = 0,85). En los grupos AC3 y AE3 estos valores fueron 232,67 ± 1,86 mg/dL y 223,34 ± 13,4 mg/dL, respectivamente (P = 0,57). Los resultados no mostraron cambios en los niveles de glucosa en sangre en ratones jóvenes o viejos después de la extracción molar (Fig. 1f).

Examinamos las expresiones de ARNm de Glut1. Los resultados revelaron que la expresión del ARNm de Glut1 en el hipotálamo y el hipocampo se mantuvo sin cambios en los grupos YE3 y AE3 (Fig. 1g, h).

Además, evaluamos la cantidad de ingesta de alimento y agua después de la extracción del diente (Fig. 1i). En ratones jóvenes, la cantidad de agua consumida (YC1: 4,83 ± 0,4 g) disminuyó ligeramente 1 mes después de la extracción del diente (YE1: 3,78 ± 0,2 g), pero la diferencia no fue significativa. No hubo diferencia en la cantidad de agua consumida entre los grupos YC3 (4,83 ± 0,3 g) y YE3 (4,88 ± 0,3 g).

En ratones jóvenes, la cantidad de ingesta de alimento no cambió después de la extracción del diente (Fig. 1j). Sin embargo, en ratones de edad avanzada, la cantidad de agua y de ingesta de alimento disminuyó significativamente 3 meses después de la pérdida del diente. En concreto, las cantidades de agua ingeridas fueron: AC1 (5,32 ± 0,1 g) y AE1 (2,6 ± 0,4 g), y AC3 (4,6 ± 0,9 g) y AE3 (3,9 ± 0,7 g); y las cantidades de consumo de alimento fueron: AC1 (5,44 ± 0,1 g) y AE1 (5,53 ± 0,3 g), y AC3 (4,3 ± 0,3 g) y AE3 (2,93 ± 0,1 g) (Fig. 1f,g).

Utilizamos la prueba del laberinto en Y para evaluar el mecanismo por el cual la pérdida de molares maxilares afecta las capacidades de aprendizaje y memoria de los ratones. Primero realizamos una prueba de alternancia espontánea para evaluar la memoria de trabajo espacial de los ratones. Las tasas de alternancia en los grupos YE1 y YE3 no fueron significativamente diferentes de las de los grupos YC1 e YC3, respectivamente (Fig. 2a). Sin embargo, las tasas de alternancia disminuyeron aproximadamente un 20 % en los grupos AE1 y AE3, en comparación con las de los grupos AC1 y AC3 (Fig. 2b). Estos resultados sugieren que la memoria de trabajo se vio afectada negativamente por la extracción de molares en ratones de edad avanzada.

Efectos de la pérdida de molares maxilares en la memoria y el comportamiento del ratón. ( a ) La tasa de alteración en ratones jóvenes en el experimento del laberinto en Y. ( b ) La tasa de alteración en ratones envejecidos en el experimento del laberinto en Y. ( c ) Entrada total del brazo en el grupo joven en el experimento del laberinto en Y. ( d ) Entrada total del brazo en ratones envejecidos en el experimento del laberinto en Y. ( e ) Latencia en ratones jóvenes y viejos en el experimento rotarod. ( f, g ) Expresión de Bmal1 en el hipotálamo. ( h, i ) Expresión de Drd2 en el hipotálamo. ##P < 0,01; #P < 0,05 frente al control (prueba post-hoc de Tukey). Los resultados se presentan como medias ± SE. YC(E)1, YC(E)2 y YC(E)3 representan grupos de ratones jóvenes inmediatamente después de la extracción dental, 1 mes después y 3 meses después de la extracción dental, respectivamente. Los dientes de ratones envejecidos se extrajeron a los 18 meses de edad, AC(E)1 indica ratones de 18 meses, AC(E)2 indica 1 mes después (19 M) y AC(E)3 indica 3 meses (21 M ) después de la extracción del diente.

A continuación, investigamos los cambios en el movimiento espontáneo de los ratones a los que se les extrajeron los dientes utilizando el número de entradas de los brazos en el laberinto en Y como índice. En ratones jóvenes, la extracción de dientes tendió a reducir el número de entradas en los brazos (Fig. 2c). Mientras tanto, en los grupos AE1 y AE3, la cantidad de entradas en el brazo aumentó significativamente en comparación con las de los grupos AC1 y AC3, respectivamente (Fig. 2d) (AC1 frente a AE1: P = 0,011; AC3 frente a AE3: P = 0,01).

Los efectos de la pérdida de dientes en las funciones de aprendizaje motor se examinaron mediante la prueba de varilla de rotor. Los ratones jóvenes permanecieron en las varillas durante un período de tiempo significativamente más largo que los ratones viejos (AC1 frente a YC: P = 0,016; AC3 frente a YC: P = 0,009; AE1 frente a YC: P = 0,005; AE3 frente a YC: P = 0,003 ) (Fig. 2e). El tiempo de latencia en la prueba de la varilla del rotor fue significativamente más corto para el grupo YE1 que para el grupo YC1 (Fig. 2e), mientras que en el grupo YE3, el tiempo de latencia se recuperó al mismo nivel que el del grupo YC3. No se observó ningún cambio en el tiempo de latencia en respuesta a la extracción de dientes en ratones de edad avanzada (Fig. 2e). Para investigar más a fondo, también examinamos los cambios en la expresión génica en el hipotálamo de los ratones del grupo de extracción y control. Examinamos las expresiones de ARNm de cerebro y músculo Arnt-like 1 (Bmal1) y Drd2. Los resultados revelaron que la expresión del ARNm de Bmal1 en el hipotálamo disminuyó significativamente en los grupos YE y AE3 (Fig. 2f, g), mientras que la del ARNm de Drd2 permaneció sin cambios (Fig. 2h, i).

La pérdida de molares se asocia con una disminución de la función cognitiva en ratones14,15. Para identificar los cambios moleculares en el cerebro en respuesta a la extracción del diente, se evaluó la expresión génica en el hipocampo mediante PCR en tiempo real.

La expresión de Cdkn2a (p16), que está relacionada con la fase de detención de G1 y es un indicador de la senescencia, aumentó sustancialmente en los ratones del grupo YE3 y AE3 en comparación con los ratones del grupo YC3 y AC3, respectivamente (Fig. 3a) . Además, la expresión de Rbfox3, un marcador de neuronas, disminuyó significativamente en los ratones del grupo AE3 en comparación con los ratones del grupo AC3 (Fig. 3b). La expresión a nivel de transcripción de Bdnf, que se requiere para el desarrollo y mantenimiento de la memoria y el aprendizaje, disminuyó significativamente en los ratones del grupo YE3 y AE3 en comparación con los ratones del grupo YC3 y AC3, y esta tendencia fue más pronunciada. en ratones envejecidos que habían sido sometidos a extracción molar (Fig. 3c). Sin embargo, la expresión a nivel de transcripción de Ntrk2, un receptor de BDNF, no difirió significativamente entre los grupos de extracción y no extracción (Fig. 3d). La expresión a nivel de transcripción de Fos, un indicador de la actividad neuronal funcional, también disminuyó significativamente en ratones del grupo AE3 que en ratones del grupo AC3 (Fig. 3e). En ratones jóvenes, la expresión de s100b aumentó claramente tras la extracción del diente (Fig. 3f). A continuación, examinamos la expresión a nivel de transcripción de Gfap, un marcador de astrocitos (Fig. 3g). La expresión de ARNm de Gfap en ratones jóvenes no difirió entre el grupo de extracción y el grupo sin extracción. Sin embargo, se observó un aumento significativo en la expresión de Gfap a nivel de transcripción en ratones del grupo AE3 en comparación con los ratones del grupo AC3 (Fig. 3g). También examinamos la expresión a nivel de transcripción de Aif1, un marcador de microglía. Observamos un aumento significativo en la expresión de ARNm de Aif1 en el hipocampo de ratones del grupo AE3 en comparación con los ratones del grupo AC3 (Fig. 3h). Además, la expresión a nivel de transcripción de Sirt1, un gen de longevidad 16, disminuyó significativamente en ratones jóvenes y viejos en el grupo de extracción en comparación con el grupo sin extracción (Fig. 3i). Los cambios relativos en la expresión de cada uno de los genes anteriores entre el control (YC y AC) y los grupos de extracción (YE y AE) se muestran con flechas en una forma tabular simplificada (Fig. 3j).

Efectos de la pérdida de molares maxilares sobre la expresión génica en el hipocampo de ratones (PCR en tiempo real). El eje vertical indica el nivel de expresión. El eje horizontal indica el mes, con YC1 o AC1 como 1. ##P < 0.01; #P < 0,05 frente al control (prueba post-hoc de Tukey). Los resultados se presentan como medias ± SE. La expresión del gen diana se normalizó a la del gen doméstico, Gapdh, y los resultados se presentan para cada muestra en relación con el control. Se muestran los niveles de expresión de (a) Cdkn2a, (b) Rbfox3, (c) Bdnf, (d) Ntrk2, (e) Fos, (f) 100b, (g) Gfap, (h) Aif1, (i) Sirt1 . ( j ) La tabla que indica los cambios relativos en la expresión de cada gen en los grupos de control y extracción se indica con flechas (YC frente a YE y AC frente a AE). Grupo de control de jóvenes YC, grupo de extracción de jóvenes YE, grupo de control de edad AC, grupo de extracción de edad AE.

A continuación, examinamos la expresión de estos genes a nivel de proteína mediante la inmunotinción de tejidos cerebrales recolectados de los ratones en los grupos de dientes extraídos y no extraídos. En el hipocampo de los ratones de los grupos YE3 y AE3, la expresión de GFAP fue mayor que en los ratones de los grupos YC3 y AC3 (Fig. 4a,b). Además, se observó una disminución en el número de células positivas para NeuN en el hipocampo de ratones del grupo AE3 (Fig. 4d) a medida que disminuía la expresión de c-FOS (Fig. 4c). También se observó un aumento en el número de células positivas para Iba1 en el hipocampo de ratones del grupo AE3 (Fig. 4e).

Efectos de la pérdida de molares maxilares sobre la expresión de proteínas en el hipocampo de ratones (inmunotinción). La astrogliosis se induce en el hipocampo de ratones a los que les faltan molares. Se muestra el hipocampo y la expresión de proteínas. El cuadrado formado por la línea punteada es la región CA1 del hipocampo, que se muestra ampliada a continuación. (a) Área típica de células positivas para GFAP (mm2) y gráficos que muestran el hipocampo de los grupos de control y extracción de ratones jóvenes (YC3 frente a YE3). ( b - e ) Imágenes y gráficos de tinción típicos que muestran el hipocampo de los grupos de control y extracción de ratones envejecidos (AC3 frente a AE3); (b) GFAP, (c) c-FOS, (d) NeuN, (e) Iba-1. El número de células positivas para c-FOS y NeuN aumentó, y las células positivas para c-FOS y NeuN disminuyeron tras la extracción del diente. Barra de escala: 100 μm.

Investigamos la expresión de mRNA de estas moléculas en el hipotálamo como en el hipocampo. La expresión de ARNm de Cdkn2a en el hipotálamo de ratones jóvenes fue menor que la de ratones viejos, y no hubo diferencia en la expresión de ARNm de Cdkn2a entre los grupos de extracción y no extracción. Sin embargo, en ratones envejecidos, la expresión de ARNm de Cdkn2a en el hipotálamo mejoró con el tiempo en respuesta a la extracción del diente (Fig. 5a). Además, no se observó una diferencia clara entre los grupos de extracción y no extracción con respecto a la expresión a nivel de transcripción de Rbfox3 (Fig. 5b). La expresión de ARNm de Bdnf en el hipotálamo disminuyó con el tiempo en ratones de edad avanzada, y esta tendencia fue más pronunciada en el grupo de extracción dental (Fig. 5c). Sin embargo, la expresión de ARNm de Ntrk2 no difirió entre los grupos de extracción y no extracción (Fig. 5d). No se observó una diferencia clara en la expresión de Fos a nivel de transcripción entre los grupos de extracción y no extracción (Fig. 5e). La expresión de s100b aumentó notablemente tras la extracción del diente tanto en ratones jóvenes como envejecidos (Fig. 5f). La expresión a nivel de transcripción de Gfap en el hipotálamo aumentó con el tiempo en ratones de edad avanzada, y la diferencia en la expresión entre el grupo de extracción y el grupo sin extracción se volvió significativa tres meses después de la extracción del diente (AE3) (Fig. 5g). La expresión a nivel de transcripción de Aif1 tendió a aumentar con el tiempo en ratones envejecidos, pero no hubo diferencias entre los grupos de extracción y no extracción (Fig. 5h). Además, la expresión del ARNm de Sirt1 disminuyó significativamente tanto en ratones jóvenes como envejecidos en el grupo de extracción en comparación con los ratones del grupo sin extracción (Fig. 5i). Los cambios relativos en la expresión de cada uno de los genes anteriores entre el control (YC y AC) y los grupos de extracción (YE y AE) se muestran con flechas en una forma tabular simplificada (Fig. 5j).

Efectos de la pérdida de molares maxilares sobre la expresión molecular del hipotálamo en ratones. El eje vertical es el nivel de expresión. El eje horizontal es el mes, con YC1 o AC1 como 1. ##P < 0.01; #P < 0,05 frente al control (prueba post-hoc de Tukey). Los resultados se presentan como medias ± SE. El eje vertical indica el nivel de expresión. El eje horizontal indica el mes, con YC1 o AC1 como 1. ##P < 0.01; #P < 0,05 frente al control (prueba post-hoc de Tukey). Los resultados se presentan como medias ± SE. La expresión del gen diana se normalizó a la del gen doméstico, Gapdh, y los resultados se presentan para cada muestra en relación con el control. Se muestra la expresión de (a) Cdkn2a, (b) Rbfox3, (c) Bdnf, (d) Ntrk2, (e) Fos, (f) s100b, (g) Gfap, (h) Aif1 e (i) Sirt1 . ( j ) Los cambios relativos en la expresión de cada gen (grupo de control frente a grupo de extracción) se muestran en la tabla con flechas. Grupo de control de jóvenes YC, grupo de extracción de jóvenes YE, grupo de control de edad AC, grupo de extracción de edad AE.

La astrogliosis, una respuesta específica del sistema nervioso central, ocurre debido a la homeostasis en diferentes regiones del cerebro17,18. La astrogliosis se caracteriza por la regulación positiva de GFAP y se observa en el envejecimiento y en condiciones neurodegenerativas, como trauma cerebral, hemorragia cerebral y enfermedad de Alzheimer19. Mientras tanto, los astrocitos alteran su morfología y proliferan en respuesta al daño tisular17. Este estudio es el primero en demostrar que la pérdida de dientes induce astrogliosis en el hipotálamo y el hipocampo.

En este estudio, la extracción del diente tuvo poco efecto sobre el peso del ratón. Esto probablemente se debió a que los dientes anteriores de los ratones no se trataron y el comportamiento específico de los roedores de masticar con los dientes anteriores no se vio afectado. Intentamos eliminar los efectos del estrés causado por la extracción del diente proporcionando un período de curación de un mes después de la extracción del diente. Como se informó en la literatura anterior, la curación de los alvéolos de extracción en roedores y el reemplazo con hueso nuevo toma aproximadamente 1 a 2 semanas20,21.

En nuestros experimentos, aproximadamente 1 semana después de la extracción del diente, el grupo experimental no perdió más del 10 % de su peso corporal estándar. Varios otros estudios han demostrado que la extracción de dientes en ratones puede resultar en una pérdida de peso temporal inmediatamente después de la extracción del diente, sin cambios significativos en el peso corporal a partir de entonces22,23.

Con respecto al estado nutricional después de la extracción dental, se ha informado que la cantidad de alimentos ingeridos no cambió24 y, en nuestros experimentos, no hubo diferencias en los niveles de glucosa en sangre entre los grupos control y experimental. En nuestro estudio, es probable que los ratones sufrieran una disminución en el metabolismo basal durante la crianza a largo plazo a medida que envejecían, lo que resultó en un menor cambio de peso corporal.

Los niveles de corticosterona urinaria no cambiaron en los grupos jóvenes, pero en los ratones de edad avanzada aumentaron en el grupo de extracción. Estudios previos han demostrado que los niveles de corticosterona en plasma en ratas de edad avanzada se correlacionan significativamente con la degeneración del hipocampo y el deterioro de la capacidad de aprendizaje espacial25. Los niveles elevados de corticosterona en plasma se encuentran solo en ratas ancianas con disfunción espacial y no en ratas con memoria espacial normal25. Masticar puede disminuir la respuesta de corticosterona en plasma en ratones26. Onozuka et al. encontraron que los niveles de corticosterona en plasma en el modelo 8 propenso a la senescencia acelerada en ratones (SAMP8) 10 días después de la extracción del diente estaban significativamente elevados en el grupo de prueba en comparación con los del grupo de control23.

Kubo et al. midió los niveles de corticosterona en plasma en SAMP8 8 meses después de la extracción del diente22. Ellos recogieron la muestra a las 20:00 h, al inicio del período de oscuridad, y nosotros la recolectamos a las 10:00 h, durante el período de luz. Dado que ambos estudios evaluaron los niveles de corticosterona en plasma en SAMP8, sus resultados no pueden compararse directamente con los de nuestro estudio con ratones puramente envejecidos; sin embargo, es evidente que los niveles de corticosterona en plasma se elevan con la pérdida de dientes22.

La masticación afecta la función del hipocampo a través de los glucocorticoides, productos finales del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). La disfunción masticatoria afecta la activación del eje HPA14,27. En ratones sin molares, la inhibición de la retroalimentación negativa HPA está alterada28. La pérdida de molares a largo plazo en este estudio podría haber aumentado los niveles de corticosterona debido a una disminución crónica en el volumen de masticación, que moduló el eje HPA.

La expresión de Gfap aumenta con el envejecimiento de los astrocitos29,30,31. Aquí, la PCR en tiempo real y la inmunotinción mostraron que la expresión de Gfap aumentó significativamente en el hipocampo y el hipotálamo de los ratones que habían sido sometidos a extracción molar en comparación con los ratones de control. Por el contrario, no se observó ningún cambio en la expresión de Gfap en el hipocampo de ratones jóvenes. Esto sugiere que la astrogliosis no ocurrió en el hipocampo joven. En el hipocampo de ratones jóvenes, incluso si los astrocitos son activados por estímulos patológicos, la respuesta converge rápidamente; esto puede deberse a que no hay transición a la gliosis. En el hipotálamo de ratones jóvenes, la expresión de Gfap se elevó tras la extracción del diente (Fig. 5g). Según se informa, los estímulos patológicos se reflejan con más fuerza en el hipotálamo18. Sin embargo, en el hipocampo de ratones jóvenes y viejos, la respuesta de los astrocitos a los estímulos patológicos no converge, y los astrocitos pueden dividirse y proliferar, convirtiéndose en astrocitos reactivos, lo que eventualmente resulta en gliosis18. Esto puede haber influido en la disminución de las funciones cognitivas y de aprendizaje en ratones envejecidos con extracción molar31.

S100 es una proteína expresada y liberada por los astrocitos. Se ha informado que la sobreexpresión de S100 en el cerebro del ratón provoca deterioro de la memoria, y el aumento de la liberación de S100B de los astrocitos puede estar involucrado en el deterioro de la memoria observado en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer32,33. Iida et al. informaron que la expresión del ARNm de S100a9 disminuyó en el hipocampo de ratas a las que les faltaban dientes34. Tampoco informaron diferencias en la expresión de S100 entre ratas con dentaduras postizas y controles. Aunque la expresión de S100 por sí sola no puede servir como marcador para comprender los mecanismos subyacentes al aprendizaje y la memoria, estos hallazgos sugieren que S100 puede influir en la memoria y también puede verse afectado por la presencia o ausencia de soporte oclusal. La expresión de S100 fue significativamente elevada en el hipocampo de los ratones del grupo YE, AC y AE. Sin embargo, la expresión de S100B fue significativamente elevada en el hipotálamo de los ratones del grupo YE y AE. Esto sugiere que la expresión de S100B en el hipocampo aumenta con la pérdida molar34.

En este estudio se observaron cambios en la expresión de varios genes implicados en la función cerebral en el hipocampo y el hipotálamo. Los niveles de ARNm de Bdnf en el hipotálamo y el hipocampo se redujeron en ratones de edad avanzada a los que les faltaban molares. La expresión de Ntrk2, el receptor de Bdnf, no se vio afectada por la extracción de dientes en ratones jóvenes o viejos. Sin embargo, la expresión de ARNm de Fos disminuyó en el hipocampo de ratones viejos que habían sido sometidos a extracción dental. Los experimentos de comportamiento relacionados con la memoria y la ansiedad revelaron que la expresión de c-FOS está regulada positivamente en las neuronas que responden a estímulos27. Curiosamente, el tratamiento protésico en estos ratones resultó en una ligera recuperación de la memoria. También se ha demostrado que la memoria se almacena en células que se activan durante el aprendizaje y expresan c-FOS y Arc35,36. Por lo tanto, la disminución de la expresión de ARNm de Fos en el hipocampo de ratones envejecidos con extracción molar podría haber sido responsable de la disminución de la función cognitiva en estos ratones.

Aif1 es un marcador de microglia. La expresión del ARNm de Aif1 aumentó en el hipocampo de ratones jóvenes y viejos después de la extracción del diente. La microglía, como células inmunocompetentes en el cerebro, mantiene la homeostasis del SNC y regula la neurosinaptogénesis, la poda y la transmisión sináptica. La microglía activada se acumula en el hipocampo de pacientes con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y se cree que está involucrada en la patogenia de la enfermedad.

La microglía activa se clasifica ampliamente en tipos M1 y M2, y se cree que la acumulación de microglía de tipo M1 aumenta la lesión inflamatoria en el tejido del hipocampo37. Aquí, no pudimos confirmar que la acumulación de macrófagos M1 u otros marcadores inflamatorios aumentara en el hipocampo38.

La expresión de Rbfox3, un marcador de neuronas y expresado específicamente en astrocitos, se redujo notablemente en el hipocampo de ratones envejecidos con extracción dental. Es posible que las neuronas se hayan desprendido por la extracción del diente.

Aquí, encontramos que la expresión de Sirt1 en el hipocampo y el hipotálamo se redujo en ratones a los que les faltaban los primeros molares maxilares. Sirt1, una histona desacetilasa39, mejora la resistencia al estrés oxidativo y al envejecimiento, y su mayor expresión aumenta la vida útil de los animales de experimentación39.

Sirt1 se expresa ampliamente en el cerebro y desempeña un papel importante en una variedad de funciones cerebrales superiores, incluida la formación de la memoria y el aprendizaje, el sueño y la regulación del ritmo circadiano. Se ha demostrado que la activación de Sirt1 en el cerebro mejora la plasticidad sináptica, mientras que la pérdida de su actividad la deteriora40. Además, se ha demostrado que Sirt1 cerebral ejerce un control circadiano central al activar la transcripción de dos reguladores circadianos principales, BMAL1 y CLOCK41.

En el experimento de comportamiento del laberinto en Y, encontramos que la extracción de molares maxilares en ratones de edad avanzada perjudicó significativamente el aprendizaje y la memoria, un fenómeno que podría haber sido influenciado por la disminución de la expresión de Sirt1 en el hipocampo. Además de la pérdida de los ritmos circadianos, la eliminación de Bmal1 induce un envejecimiento acelerado, deterioro cognitivo, atrofia del músculo esquelético y otros tejidos, y una esperanza de vida más corta en ratones42,43. Los ratones con caída específica de SCN de Bmal1 exhiben un comportamiento depresivo44. Los ratones jóvenes mostraron una expresión génica más fuerte después de la extracción del diente que los ratones viejos, pero no hubo disminución de la función cognitiva. En ratones envejecidos, los cambios en la expresión génica fueron menos dramáticos, pero el cambio en el comportamiento fue más fuerte. Esto puede deberse a que los genes del reloj ya están desfasados. Por lo tanto, la expresión reducida de Bmal1 puede haber afectado la activación del comportamiento nocturno. Además, la disminución de la expresión de Bmal1 puede atribuirse a la disminución de la expresión de Sirt1. Los ratones que se sometieron a extracción molar exhibieron un mayor número de entradas de brazos en el laberinto en Y (Fig. 2c, d), lo que puede deberse a la ansiedad. El bajo rendimiento en la tarea del laberinto en Y puede estar relacionado con la pérdida del primer molar maxilar. Además, puede verse afectado por la disminución de la expresión de Bmal1, Fos y Bdnf en el hipocampo. Es plausible que los ratones a los que se les extrajeron los dientes estuvieran ansiosos durante el primer mes, pero para el tercer mes se habían aclimatado a la condición.

Se ha demostrado que la disminución de la función masticatoria debido a la pérdida de dientes reduce el flujo sanguíneo cerebral y degenera las áreas neocorticales relacionadas con la masticación45,46. La masticación potencia las funciones cerebrales, como la memoria espacial, aumenta el estado de alerta y la atención, y mejora las capacidades cognitivas47,48,48,49. Las extracciones de molares y el desequilibrio oclusal resultante se han asociado con una presión anormal en el sistema palatino, aumento de los niveles de corticosterona en plasma, degeneración de las neuronas del hipocampo y células gliales y disminución de la memoria espacial17,28. La actividad masticatoria influye en la proliferación celular y la neurogénesis en el giro dentado adulto49. Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren fuertemente que la pérdida de molares resulta en el desarrollo de trastornos del sistema nervioso central. Un posible mecanismo por el cual la pérdida de la función masticatoria afecta las funciones cerebrales es que las señales aferentes del nervio trigémino afectan el hipocampo. La sensación intraoral de la masticación es capturada por las ramas sensoriales del nervio trigémino en el ligamento periodontal y los husos musculares del músculo masetero y se propaga al núcleo mesencefálico del trigémino. Goto et al. confirmaron que la extracción de molares empeoró la función cognitiva en ratones modelo con enfermedad de Alzheimer y encontraron que el número de neuronas disminuyó en el núcleo mesencefálico del trigémino, el núcleo accumbens adyacente y el hipocampo de los mismos ratones11. En nuestro estudio, utilizamos ratones macho. Sin embargo, la edad y el sexo pueden afectar el metabolismo tanto en humanos como en roedores50. Como el núcleo accumbens es adyacente al núcleo mesencefálico del trigémino, podría existir alguna interacción entre estas estructuras. El núcleo accumbens también proyecta axones en muchas regiones y juega un papel importante como aparato central productor de noradrenalina, y se sabe que el daño al núcleo accumbens afecta directamente la función del hipocampo51. En resumen, la pérdida de molares puede afectar directamente al núcleo trigémino del mesencéfalo, que se propaga al núcleo pontino y luego al hipocampo, afectando así las funciones cognitivas de aprendizaje. En el lado dorsal del núcleo sensorial principal del nervio trigémino, algunas neuronas exhiben actividad rítmica sincronizada con la masticación, y la interacción de neuronas y astrocitos en esta área mantiene las funciones de esta área50. Aquí, los ratones con deficiencia molar desarrollaron astrogliosis como resultado de la disminución de la sensación transmitida desde los receptores sensoriales periodontales de (al menos) el diente faltante al nervio trigémino. La astrogliosis también se asocia con la función cognitiva y el comportamiento ansioso18. Por lo tanto, la supresión del eje HPA en respuesta a la pérdida de dientes resultó en un aumento de los niveles de cortisol, lo que regulaba a la baja la expresión de Bdnf, lo que a su vez resultó en un aumento de la expresión de Gfap, lo que finalmente indujo astrogliosis. La astrogliosis puede haber resultado en una disminución en la expresión de Bmal1 hipotalámico, lo que induce una pérdida del ritmo circadiano a través del núcleo supraquiasmático, un aumento del comportamiento nocturno y una disminución de la función cognitiva53. Hasta donde sabemos, la formación de astrogliosis en el hipocampo y el hipotálamo del cerebro debido a la pérdida de dientes se informa por primera vez en este informe. Nuestros resultados aclaran la relación entre la pérdida de dientes y la inflamación cerebral. En este estudio, examinamos el cerebro 1 y 3 meses después de la extracción del diente en ratones. Esto se traduce en un largo período de tiempo (~ 2 a 7 años) en humanos, y generalmente es necesario un tratamiento protésico. Es probable que en el primer mes después de la extracción del diente, los ratones todavía se estaban acostumbrando a su condición y solo se observaron algunos cambios genéticos y de comportamiento; sin embargo, al tercer mes, los ratones exhibieron fuertes síntomas de ansiedad. Este estudio es el primero en explorar los efectos a largo plazo de la pérdida de dientes en el cerebro en ratones puramente envejecidos. En el futuro, nos gustaría estudiar con mayor profundidad los efectos a largo plazo de la extracción de dientes en otras partes del cuerpo.

Este estudio reveló que la pérdida de dientes no solo interfiere con la función masticatoria, sino que también induce cambios en la función cerebral, ya que la disminución de los estímulos relacionados con la masticación de varios receptores sensoriales, como los receptores del ligamento periodontal, se proyecta en varias regiones del cerebro54. Además, estos cambios pueden atribuirse a las alteraciones subyacentes en la expresión génica en el hipocampo y el hipotálamo. Aunque los dientes perdidos no se pueden restaurar, restaurar la función masticatoria con prótesis puede aumentar la estimulación relacionada con la masticación desde la periferia hacia el centro y suprimir la degeneración de los circuitos de neurotransmisión y el tejido cerebral. Por lo tanto, las prótesis dentales pueden ser importantes para mantener la función cerebral.

Obtuvimos ratones C57BL/6N macho de 6 semanas de edad de Chubu Kagaku Shizai Co., Ltd. Japan (Aichi, Japón). También obtuvimos ratones machos C57BL/6N de 18 meses de edad de la granja de envejecimiento en NCGG. Los ratones se alojaron bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 h, con las luces apagadas de 19:00 a 07:00. Se administró una dieta para roedores CLEA CE-2 (CLEA Japan Inc; Tokio, Japón), que es una dieta estándar para roedores que cumple con las GLP y que consiste principalmente en proteína vegetal (harina de soya) con un equilibrio adecuado de proteína animal. A todos los grupos se les permitió alimentarse y beber agua libremente. Se dividieron al azar en el grupo YC (ratones jóvenes, primeros molares superiores intactos, alimentación con dieta sólida, n = 18), grupo AC (ratones envejecidos, primeros molares superiores intactos, alimentación con dieta sólida, n = 19), grupo YE (Ratones jóvenes, dientes molares superiores extraídos, alimentación con dieta sólida, n = 25) y grupo AE (ratones envejecidos, dientes molares superiores extraídos, alimentación con dieta sólida, n = 18). En los ratones del grupo YE y AE, se extrajeron los primeros molares superiores de ambos lados a la edad de 8 a 10 semanas (YE0) o 18 meses (AE0), bajo anestesia general con pentobarbital sódico (35 mg/kg, ip Somnopentyl ; Kyoritsu Seiyaku Corporation, Tokio, Japón). Los ratones se fijaron en un fijador especial (NAIGAI-CFK-2S, AS ONE Corporation, Osaka, Japón) para experimentos con animales pequeños. En el grupo de extracción, los primeros molares maxilares bilaterales se extrajeron dislocándolos con un explorador dental. Después de la extracción del diente, se administró un antagonista anestésico y no se administró analgésico. Estos procedimientos tardaron hasta 30 min. No se administraron analgésicos ni antiinflamatorios en el postoperatorio. Por el contrario, los grupos YC y AC recibieron solo anestesia.

Cada ratón fue sometido a experimentos de comportamiento y sacrificado uno y tres meses después de la extracción molar. El número de ratones utilizados por grupo fue el siguiente: YC0 (n = 6), YC1 (n = 6), YC3 (n = 6), YE0 (n = 8), YE1 (n = 8), YE3 (n = 9), AC0 (n = 6), AC1 (n = 6), AC3 (n = 7), AE0 (n = 6), AE1 (n = 6) y AE3 (n = 6). Los ratones YE y AE también se sacrificaron para la recopilación de datos de expresión cerebral y se sacrificaron 10 días (E0), 1 mes (E1) y 3 meses (E3) después de la extracción.

Todos los experimentos con animales fueron aprobados por el comité de cuidado y uso de animales del Centro Nacional de Geriatría y Gerontología (NCGG) en Japón (aprobación número 2-23). Todos los experimentos se realizaron de conformidad con la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio publicada por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH Publication, 8th Edition, 2011). El estudio se llevó a cabo de conformidad con las directrices ARRIVE.

Después de 7 días de habituación, todos los ratones se pesaron en una báscula de laboratorio con una precisión de 0,01 gy se inspeccionaron en busca de signos de mala salud, incluidas heridas y mala condición corporal. El peso corporal se midió cada semana.

Los niveles de glucosa en sangre en ratones se midieron con LaboGluco (FORA Care Japan Co. Ltd., Tokio, Japón), utilizando sangre extraída del corazón en el momento del sacrificio.

Aunque la corticosterona se puede medir en el suero o las heces, elegimos medir los niveles de corticosterona en la orina porque este método es menos invasivo y está menos sujeto al estrés asociado al manejo que la recolección de suero55. Además, a diferencia de la obtención de heces, no está sujeta al metabolismo microbiano y puede controlarse por diferencias en la producción o concentración, ya que es una molécula filtrada a un ritmo constante por los riñones56. Un mes después de la extracción del diente, recolectamos de forma no invasiva una muestra de orina de cada ratón entre las 10:00 y las 12:00 h. Este programa se mantuvo de manera constante para controlar las variaciones circadianas en los niveles de corticosterona basales57. Se estimuló la micción transfiriendo los ratones individualmente a recipientes de plástico limpios y estimulando la base de la cola. La orina se transfirió a un tubo de microcentrífuga sellado con una jeringa de 1 ml y se almacenó a -80 °C. Después del almacenamiento, las muestras se descongelaron, se diluyeron 26 veces con agua esterilizada y se analizó la corticosterona utilizando placa ELISA (ARK Checker CORT EIA, ARK Resource, Kumamoto, Japón) según las instrucciones del fabricante.

La ingesta diaria de agua y alimento se calculó colocando cada ratón en un dispositivo de medición de actividad de 24 h (Time HC8_Single, O'Hara) después de 4 h de aclimatación.

El comportamiento de alternancia espontánea se evaluó en un laberinto acrílico gris en forma de Y, que consta de tres brazos (60 cm de largo × 60 cm de ancho × 25 cm de profundidad, YM-3002, O'Hara & Co. Ltd., Tokio, Japón) que se proyecta desde cada lado de un triángulo equilátero central. La prueba del laberinto en Y se realizó según lo especificado por Wahl et al.58. La tasa de aprendizaje se midió en función del número de sesiones necesarias para lograr este criterio. Se colocó un ratón en un brazo (n.° 1) donde tenía tres opciones como primera opción: quedarse en el brazo 1, pasar al brazo 2 o pasar al brazo 3. Una alternancia se consideró correcta si el ratón visitaba un nuevo brazo. brazo y no volvió a los dos brazos visitados anteriormente. La relación entre las alternancias correctas y el número de visitas durante un período de observación de 10 min se calculó como la frecuencia de alternancia59. Una frecuencia > 50% indica alternancia espontánea. Se repitió la prueba y se tomó el número de respuestas correctas como medida de memoria. La variable dependiente fue la alternancia porcentual, calculada como60:

Se utilizó una máquina rotarod con temporizadores automáticos y sensores de caída (MK-660D, Muromachi-Kikai, Tokio, Japón). Nos referimos al Centro de BioRecursos RIKEN (Saitama, Japón), Procedimientos Operativos Estándar (BRC's SOP). Se colocó un ratón en un tambor de 9 cm de diámetro. La superficie del tambor se cubrió con cloroetileno duro, lo que evita el agarre en la superficie. Configuramos la unidad para acelerar de 4 a 40 rpm en 300 s. Después de la caída, se dejó descansar al animal durante 20 min y luego se volvió a colocar en el tambor un máximo de dos veces en una sesión. Para evaluar la memoria a largo plazo, la prueba se repitió una vez al día durante dos días consecutivos. La latencia hasta que el ratón cayó se registró automáticamente en la varilla cada día.

El ARN total se aisló del hipotálamo y el hipocampo usando el kit de ARN Nucleospin (n.º de cat. U0955C; Takara Bio Inc., Shiga, Japón) según las instrucciones del fabricante. La concentración de ARN total se corrigió a 100 ng/μL con un espectrofotómetro NanoDrop 2000 (Thermo-Fisher Scientific, Waltham, MA, EE. UU.). La síntesis de ADNc de primera cadena se realizó utilizando el kit ReverTra Ace-α (TOYOBO, Osaka, Japón). La PCR en tiempo real se realizó utilizando un FastStart Essential DNA Green Master (Roche, Mannheim, Alemania) de acuerdo con el protocolo del fabricante. La PCR en tiempo real se realizó en un sistema LightCycler 96 (Roche, Mannheim, Alemania). Las secuencias de los cebadores se presentan en la Tabla 1. La expresión del gen objetivo se normalizó a la del gen doméstico Gapdh, y los resultados se presentan para cada muestra en relación con el control14,60. Estos experimentos se realizaron por triplicado para cada condición. Los valores se presentan como el cambio de pliegue entre muestras utilizando el método 2−ΔΔCt61.

Analizamos al menos tres cerebros de ratones por grupo para inmunohistoquímica, y se cuantificaron un mínimo de 10 secciones por ratón. Se extirparon los cerebros de los ratones experimentales y se sumergieron durante 24 h en PBS. La sección coronal seriada (30 μm) obtenida al nivel del bregma (1,5–2 mm posterior ± 1,2–1,3 mm mediolateral) se procesó para inmunohistoquímica utilizando VT1200S (Leica Microsystems, Wetzlar, Alemania). Luego bloqueamos la unión no específica durante 1 h usando PBS que contenía Triton X-100 al 1% y suero de burro normal al 10% (S30–100 ml, Merck). Después de tres lavados, los cortes de cerebro se incubaron durante la noche (con agitación a 4 °C) con los anticuerpos primarios correspondientes diluidos en PBS, es decir, anti-GFAP (1:1000; ab4674, Abcam, Cambridge, Reino Unido), anti-cFOS (1 :1000; MCA-2H2, EnCor Biotechnology Inc, Florida, EE. UU.) y anti-Iba1 (1:200; ab178846, Abcam), anti-F (1:1000; ab104224, Abcam). Después de la incubación con el anticuerpo primario, los cortes de tejido se lavaron tres veces con PBS y luego se incubaron con anticuerpos secundarios fluorescentes específicos del subtipo, es decir, anticuerpo de cabra anti-pollo IgY (H + L) (1:500, A-11039, Invitrogen) , burro anti-ratón anti-conejo IgG (H + L), Alexa Fluor 555 (1:200; ab 150110, Abcam) durante 1 h a 25 °C con agitación. Los controles se incubaron en ausencia del anticuerpo primario. Las secciones se observaron utilizando Keyence BZ-X800 (KEYENCE Co., Osaka, Japón). El número de células positivas en la región CA1 se contó utilizando el software Image J v1.52a (NIH, EE. UU.), y tres personas realizaron un análisis cuantitativo de cada área inmunomarcada.

Todos los valores se presentan como valores medios ± errores estándar de la media (SEM). Se utilizaron pruebas T para evaluar los grupos control y experimental. Cuando se detectaron efectos significativos, se realizaron análisis post-hoc usando la prueba post-hoc de Tukey. Los valores de p < 0,05 se consideraron significativos. Todos los análisis estadísticos se realizaron con EZR62, una versión modificada de R Commander que agrega funciones estadísticas que se usan con frecuencia en bioestadística.

Los datos de origen están disponibles como un archivo de datos de origen. Todos los demás datos están disponibles a través de los autores correspondientes previa solicitud razonable.

Se ha publicado una corrección de este artículo: https://doi.org/10.1038/s41598-022-17094-2

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Este trabajo fue apoyado por KAKENHI (Subvención No. 19K10256) y NCGG (19-43). Damos las gracias a la Sra. M. Watanabe y al Dr. R. Raju por su generoso apoyo.

Departamento de Investigación de Enfermedades Orales, Centro de Investigación de Gerociencia, Centro Nacional de Geriatría y Gerontología, Obu, Japón

Masae Furukawa, Jingshu Wang, Mitsuyoshi Yamada, Mie Kurosawa, Yosuke Shikama y Kenji Matsushita

Departamento de Nutrición, Facultad de Bienestar, Universidad de Shigakkan, Obu, Japón

Hirobumi Tada

Departamento de Inflamación e Inmunosenescencia, Centro de Investigación de Gerociencia, Centro Nacional de Geriatría y Gerontología, Obu, Japón

Hirobumi Tada

Departamento de Odontología Operativa, Facultad de Odontología, Universidad Aichi Gakuin, Nagoya, Japón

Mitsuyoshi Yamada

Departamento de Fisiología Integrativa, Centro de Investigación de Gerociencia, Centro Nacional de Geriatría y Gerontología, Obu, Japón

akiko satoh

Departamento de Fisiología Integrativa, Instituto de Desarrollo, Envejecimiento y Cáncer, Universidad de Tohoku, Sendai, Japón

akiko satoh

Departamento de Laboratorio de Animales de Experimentación, Centro Nacional de Geriatría y Gerontología, Obu, Japón

Noboru Ogiso

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MF, HT y KM diseñaron los experimentos y escribieron el artículo. MF, MY, MK, NO, AS, YS y WJ realizaron los experimentos y analizaron los datos. Todos los autores revisaron y editaron el manuscrito.

Correspondencia a Masae Furukawa o Kenji Matsushita.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Furukawa, M., Tada, H., Wang, J. et al. La pérdida molar induce astrogliosis hipotalámica e hipocampal en ratones de edad avanzada. Informe científico 12, 6409 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-10321-w

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Recibido: 24 noviembre 2021

Aceptado: 05 abril 2022

Publicado: 18 abril 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-10321-w

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